A inflamação neurogênica refere-se à inflamação que é o resultado da liberação de vários neuropeptídeos, quimiocinas e citocinas das terminações periféricas dos nervos sensoriais em resposta a danos nos tecidos ou estímulos dolorosos. No cenário da cicatrização de feridas, a inflamação neurogênica ajuda a manter a integridade do tecido e facilita o reparo tecidual. 1No entanto, a inflamação neurogênica também tem sido implicada na fisiopatologia de inúmeras doenças, incluindo a síndrome da dor complexa regional, a enxaqueca e as síndromes do intestino irritável e da bexiga.
Uma revisão de 2018 em Seminars in Immunopathology por Geoffrey Littlejohn, MD, da Monash University, Melbourne, Austrália, apresenta evidências de que muitos dos sintomas característicos da fibromialgia resultam de inflamação neurogênica no sistema nervoso central e na periferia. 2Características clínicas comuns da fibromialgia que podem ser influenciadas pela inflamação neurogênica incluem manifestações cutâneas, inchaço dos tecidos moles local e retenção de líquidos, descoloração reticular da pele e livedo reticular e aumento dos níveis de fibronectina, que é um marcador tecidual de ativação endotelial.
O Conselheiro de Reumatologia entrevistou o Dr. Littlejohn para uma perspectiva clínica adicional sobre a fisiopatologia da fibromialgia e o papel da inflamação neurogênica no processo da doença.
Assessor de Reumatologia: Por que tem sido tão difícil para os pesquisadores determinar os mecanismos fisiopatológicos da fibromialgia?
Dr. Littlejohn: As principais características clínicas da fibromialgia que os pesquisadores primeiramente focalizaram foram dor generalizada e sensibilidade anormal a uma pressão suave. Inicialmente pensava-se que isso envolvesse predominantemente músculos, de modo que a pesquisa inicial focalizou uma origem muscular periférica da dor e da sensibilidade dos tecidos moles. Mais tarde, ficou evidente que todos os tecidos periféricos, não apenas os músculos, reduziram os limiares de dor na fibromialgia, indicando que uma anormalidade neurofisiológica central nos sistemas neurais relacionados à dor é a causa da sensibilidade alterada. Isso está ligado ao aumento da sensibilidade observada em outros sistemas sensoriais na fibromialgia, incluindo aumento da sensibilidade ao ruído, à luz, ao equilíbrio e a diversos produtos químicos. Assim, com o passar do tempo, o foco mudou para a identificação de mecanismos anormais nos centros superiores envolvidos com a dor e outras modulações sensoriais, particularmente aquelas na medula espinhal e no cérebro. Tudo isso levou tempo e exigiu melhores ferramentas de investigação, incluindo técnicas de imagem como ressonância magnética funcional e amostragem de fatores biológicos neuroativos em fluidos periféricos e espinhais.
Houve também uma melhor conscientização dos efeitos de fatores sociais e psicológicos na fibromialgia, particularmente aqueles relacionados à reatividade da resposta ao estresse nos sistemas neurais centrais relacionados à dor. Pesquisadores têm sido cuidadosos para identificar fatores neurofisiológicos mensuráveis entre esta complexa combinação de vários fatores contribuintes. Tudo isso levou tempo. No entanto, pesquisas atuais em fibromialgia estão alinhadas com pesquisas de ponta em outras condições de dor crônica. Não há modelo animal satisfatório para fibromialgia.
Conselheiro de Reumatologia: Qual é a hipótese mais aceita sobre a fisiopatologia da fibromialgia? É suficientemente explicativo?
Dr. Littlejohn: A maioria dos pesquisadores aceita que a fibromialgia é causada pelo aumento da sensibilidade dentro do sistema nervoso relacionado à dor. A maioria dos clínicos – inclusive eu – acredita que a condição é “de cima para baixo”, na medida em que é impulsionada por uma mudança nos fatores moduladores do cérebro. No entanto, há uma diferença na interpretação sobre quais são esses fatores. Muitos continuam cautelosos com os fatores psicológicos como “fatores a montante”, sugerindo que são uma resposta às questões da dor crônica. Acredito que o principal motor dos processos neurofisiológicos que levam ao fenótipo clínico da fibromialgia – dor generalizada, sensibilidade, distúrbios do sono, fadiga, disfunção cognitiva e sofrimento emocional – é o funcionamento anormal da resposta ao estresse. Isto, por sua vez, é influenciado por fatores genéticos de fundo e fatores psicológicos variáveis, incluindo respostas a eventos da vida cotidiana. Esses fatores, então, impulsionam a resposta ao estresse e o processo de sensibilização no cérebro e na medula espinhal.
Uma minoria de pesquisadores acredita que a sensibilidade do sistema nervoso relacionado à dor na fibromialgia está relacionada à estimulação neural periférica, preparando o processo de sensibilização. Isto é baseado na pesquisa neurofisiológica tradicional, particularmente em animais, em que a estimulação periférica inicia a resposta à dor. Acredito que mais pesquisadores sintam que o cérebro e a medula espinhal têm o papel principal na modulação de estímulos sensoriais periféricos e, quando os neurônios da medula espinhal são sensibilizados pela mudança na modulação cerebral, vários estímulos não dolorosos podem ter acesso ao sistema nervoso sistema e causar dor fibromialgia. Os mecanismos por trás desses efeitos ainda precisam ser totalmente identificados.
Conselheiro de Reumatologia: Qual é a evidência de inflamação neurogênica como o principal motor da fibromialgia?
Dr. Littlejohn: Neurogenic inflammation is a consequence of the central sensitization that characterises fibromyalgia. I don’t think that it is a primary driver of the sensitization. I think it contributes to many of the characteristic features of fibromyalgia, such as abnormal tenderness, soft-tissue pain, peripheral swelling, dermatographia, and numbness and tingling. Neurogenic inflammation likely also contributes to some of the central features, such as cognitive dysfunction, fatigue, and possibly sleep disturbance, but these matters require further research. It is also involved in the pathophysiology of other conditions seen in up to one-third of patients with fibromyalgia, such as migraine, irritable bowel and bladder syndromes, and restless leg syndrome. Thus, neurogenic inflammation is likely linked to many of the peripheral features and possibly many of the central features that characterize fibromyalgia. It is driven by other factors, particularly those related to activation of the stress response. Further research is required to clarify these associations.
Reumatology Advisor: Quais são as implicações clínicas da hipótese de que a inflamação neurogênica é um mecanismo chave na fibromialgia?
Dr Littlejohn: A inflamação neurogênica é um mecanismo chave que contribui para muitas características clínicas da fibromialgia. Assim, se este processo pode ser regulado para baixo, muitos sintomas que atualmente têm um alto impacto e são difíceis de tratar podem ser melhorados. Por exemplo, houve recente aprovação de um anticorpo monoclonal para o peptídeo relacionado ao gene da calcitonina pró-inflamatória para uso em enxaqueca, uma condição também caracterizada por neuroinflamação. Outras terapias direcionadas para componentes de neuroinflamação podem ajudar os sintomas da fibromialgia. No entanto, a neuroinflamação alvo deve começar no topo com atenção aos fatores que direcionam a resposta ao estresse.
